PPF: Klinisch relevante Effekte der PDE-4B-Hemmung halten an

Fazit

Patient*innen mit PPF wiesen bei Therapie mit Nerandomilast in beiden Dosierungen über die gesamte Studiendauer ein verringertes Risiko für klinisch wichtige Endpunkte inklusive Tod auf. Die Autor*innen betonen, das sei die erste Studie, die bei ILD einen Überlebensvorteil für einen Wirkstoff belege. Als eine Einschränkung nannten sie, dass Patient*innen unter Immuntherapien wegen einer zugrunde liegenden systemischen Grunderkrankung nicht in die Studie eingeschlossen worden waren.

In die Studie waren Patient*innen mit einer anderen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) als einer idiopathischen Lungenfibrose eingeschlossen worden, bei denen die Fibrose >10% in der hochauflösenden Computertomographie ausmachte, die FVC bei ≥45% vom Soll und die CO-Diffusionskapazität bei ≥25% vom Soll lag und die einen progredienten Verlauf zeigten. Eine stabile Komedikation mit Nintedanib war erlaubt, eine Pirfenidon-Therapie nicht. Immuntherapien wegen einer zugrunde liegenden systemischen Erkrankung waren erst nach dem sechsten Monat bei Bedarf erlaubt.

Insgesamt hatten 1.176 Patient*innen mindestens eine Dosis von Nerandomilast (9 mg zweimal BID: n=393; 18 mg BID: n=391) oder Placebo (n=392) erhalten. 512 von ihnen nahmen Nintedanib zusätzlich zu Nerandomilast oder Placebo ein.

Die FIBRONEER-ILD-Studiengruppe mit Erstautorin Marlies S. Wijsenbeek vom Zentrum für interstitielle Lungenkrankheiten der Pneumologie der Erasmus Universitätsklinik in Rotterdam berichtete über die Ergebnisse beim finalen Datenschluss nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 17,0 (±4,1) Monaten. Als wesentlicher sekundärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten akuten Exazerbation der ILD, einer Hospitalisierung wegen respiratorischer Komplikationen oder Tod definiert.

Ergebnisse

Der Unterschied in der Abnahme der FVC zwischen den Verum-Gruppen und der Placebo-Gruppe vergrößerte sich zwischen Woche 52 (primäre Analyse) und Woche 76 weiter. Die adjustierte mittlere Abnahme der FVC von Studienbeginn bis Woche 76 lag unter Placebo bei -224,9 (±15,5) ml, unter Nerandomilast (9 mg BID) bei -119,7 (±15,5) ml und unter Nerandomilast (18 mg BID) bei -140,6 (±15,5) ml.

Die Zeit bis zum Auftreten von Exazerbation, Hospitalisierung oder Tod verlängerte die Therapie mit Nerandomilast im Vergleich zu Placebo in beiden Dosierungen: Die Hazard Ratio (HR) für die 9-mg-Dosierung lag bei 0,78 (95% Konfidenzintervall [KI] 0,61–1,00) und für die 18-mg-Dosierung bei 0,77 (95% KI 0,60–0,99). Bei Patient*innen, die parallel nicht mit Nintedanib behandelt worden waren, war der Effekt von Nerandomilast besonders ausgeprägt (Nerandomilast 9 mg BID: HR 0,69; 95% KI 0,49–0,97; Nerandomilast 18 mg BID: 0,65; 95% KI 0,46–0,92). Bei denjenigen, die parallel Nintedanib erhalten hatten, war der Effekt dagegen abgeschwächt (Nerandomilast 9 mg BID: HR 0,90; 95% KI 0,63–1,30; Nerandomilast 18 mg BID: HR 0,93; 95% KI 0,65–1,34). Beide Dosierungen von Nerandomilast senkten das Sterberisiko im Vergleich zu Placebo um fast 50% (HR 0,51; 95% KI 0,34–0,78). Dass auch unter Nerandomilast die Erkrankung letztlich nicht aufgehalten werden kann, zeigt, dass weiter Bedarf an neuen Therapien besteht, betonen die Autor*innen in der Diskussion der Ergebnisse.

Das häufigste unerwünschte Ereignis (UE) in allen drei Behandlungsgruppen war Diarrhö. UE führten in allen drei Studienarmen vergleichbar häufig zu einem Therapieabbruch (Placebo: 12,5%, Nerandomilast 9 mg BID: 12,0%; Nerandomilast 18 mg BID: 12,3%). Vaskulitis, Depression, Suizidgedanken und suizidale Handlungen sowie mögliche medikamentenbedingte Leberschäden waren in alle drei Gruppen ähnlich häufig. Zum Tode führten UE bei 9,7% der Patient*innen im Placebo-Arm, bei 4,8% der Patient*innen im Nerandomilast-9-mg-Arm und bei 3,1% der Patient*innen im Nerandomilast-18-mg-Arm.